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有诺有节|不一样的相遇,从真实案例看节拍化疗的独树一帜

09月30日
病例讨论
病例分享:郑敏 四川省肿瘤医院
点评专家:柳斌 四川省肿瘤医院

节拍化疗是以肿瘤内增殖的血管内皮细胞和基质细胞为靶点,通过相对低剂量、频繁地应用细胞毒性药物,使药物的血药浓度能够长时间维持抗肿瘤活性,既延长了疾病控制时间,又减轻了药物的不良反应。本期四川省肿瘤医院肿瘤内科的郑敏主治医师和柳斌教授带来节拍化疗病例分享,通过给予患者口服长春瑞滨节拍化疗,不仅使其治疗依从性大大提高,同时保证了临床疗效。

               
郑敏 医师

主治医师 医学硕士

四川省肿瘤医院肿瘤内科标准化治疗病区主治医师
毕业于广西医科大学肿瘤学专业
熟悉常见恶性肿瘤的内科诊治,尤其是肺部恶性肿瘤的生物靶向治疗、化疗及放疗等为基础的综合治疗            

诊疗经过一

患者女性,68岁,2016年9月以“咳嗽伴胸闷、气紧4月”为主诉就诊。2016年6月,患者因上述症状曾就诊于当地医院,查胸部CT示:右肺中叶外侧段支气管开口显示欠清,右肺中叶心缘旁软组织密度结节影伴相邻肺组织阻塞性炎变。2016年8月患者至四川大学华西医院就诊,门诊查胸部CT示:右肺门区占位,中央型肺癌可能性大,肺内转移待排?

患者入四川省肿瘤医院后,胸部增强CT示:右肺门区不规则软组织增厚占位,病灶最大截面约4.0 x1.5cm(图1)。行纤维支气管镜活检,2016年9月20日病理示:(右主支气管)非小细胞肺癌。免疫组化示:CK5/6(+)、P63(+)、P40(+)、CK7(-)、TTF-1(-)、NapsinA(-) 、Ki67(+,约60%)、ALK-V(-) 、EBER(+),支持鳞状细胞癌。

后进一步行基因检测(ARMS法):EGFR:EXON-18、EXON-19、EXON-20、EXON-21均未见突变、ALK-EML4 (-)、ROS1 (-)。

临床诊断:右肺鳞癌伴肺内、纵隔淋巴结转移(T4N2M0 IIIb期) 

患者及家属拒绝治疗,签署放弃医疗书。自行院外口服中药治疗,定期门诊随访。随诊至2017年3月,患者复查CT提示病情变化(图2)。同时患者原有症状加重,出现进食梗阻。

图1 患者第一次入院时影像学资料

图2 患者随诊期间复查影像学资料

诊疗经过二

患者因病情进展,于2017年4月24日再次入院。查胸部CT示:右下肺门区肺癌所致(图3)。

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图3 患者再次入院后复查影像学资料

2017年4月26日骨扫描提示:左侧第8、9肋骨头、右侧髂骨、左侧髋臼点状放射性异常浓聚,骨转移?结合临床考虑为骨转移。临床诊断:右肺鳞癌伴肺内、颈部淋巴结、骨转移(T4N3M1,Ⅳ期)

患者符合CTONG1512研究(一项在晚期非小细胞肺癌患者中评价口服长春瑞滨联合顺铂序贯口服长春瑞滨节拍维持治疗的有效性和安全性临床研究,NCT02985203)入组标准,经与患者及家属商议,患者及其家属同意入组。

分别于2017.04.28,2017.05.19,2017.06.26,2017.07.17行全身化疗,长春瑞滨联合顺铂(NP方案)4个周期。具体用药方案:第1周期第1、8天,长春瑞滨口服 60mg/m2;之后每个周期(每3周一个周期,q3w)第1、8天,长春瑞滨口服80mg/m2;联合顺铂:每3周一个周期(q3w),每周期第1天,75mg/m2。4周期化疗完成后疗效评价为部分缓解(PR,图4)。

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图4 完成4周期化疗后疗效评价为PR

患者于2017年8月进入临床试验第二阶段,口服长春瑞滨节拍维持治疗。因在接受4周期NP方案治疗中,患者出现≥3级的化疗后骨髓抑制,依据CTONG1512研究设计方案,结合患者情况,予调整用药剂量为30mg/次。此外因临床试验只提供12周免费用药,尽管患者接受了慈善援助(按照21天的NP方案进行援助),但因为经济因素,患者无法长期维持用药,同时患者也因既往发生的化疗后骨髓抑制副反应而最后选择连服3周停1周。因此维持治疗的最终的用药方案为:长春瑞滨30mg,po, tiw,每周1、3、5固定剂量,连续服用3周,休息1周重复)。

治疗期间定期患者复查,至2018年5月29日,疗效评价为疾病稳定(SD,图5)。末次随访时间至2019年8月16日,患者接受长春瑞滨单药节拍化疗的无进展生存期(PFS)为24个月。同时从2017年8月至今,未对患者治疗方案进行调整。

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图5 患者定期随访影像学资料

专家点评

               
柳斌 教授

副主任医师 肿瘤学硕士  

四川大学华西临床医学院毕业

现任职于四川省肿瘤医院肿瘤内科中心

四川省卫计委学术带头人后备人选

四川省老年医学会肿瘤康复专委会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会成员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会成员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会成员
从事肺癌的诊治工作,参与多项国际多中心临床试验,在国内外的各级刊物上发表多篇学术论文

患者老年女性,临床诊断为右肺鳞癌伴肺内、颈部淋巴结、骨转移(T4N3M1,Ⅳ期),EGFR、ALK野生型。患者参与了CTONG 1512研究,通过NP方案化疗及口服长春瑞滨节拍维持治疗,取得可喜的结果,目前PFS达到24个月。

节拍化疗(metronomic chemotherapy)以肿瘤组织内增殖的血管内皮细胞和基质细胞为靶点,通过相对低剂量、频繁地应用细胞毒性药物,使化疗药物的血药浓度能够长时间维持在相对较低剂量但仍具有抗肿瘤活性,既可延长药物作用时间,又可减轻药物的不良反应。2000年,Folkman及其同事在动物实验中首次发现在较低剂量和较高频率的给药模式下,化疗药物可促进肿瘤组织中的血管内皮细胞凋亡,即使肿瘤细胞已对该化疗药物耐药,也可达到减瘤的目的1。由于节拍化疗采用的化疗药物剂量较小(通常为常规剂量的1/10—1/3),并采用较频繁的给药方式来抑制肿瘤血管生成,因此,节拍化疗也称为抗肿瘤血管生成化疗。

目前,关于对节拍化疗的作用机制逐步发现其不仅通过抑制内皮细胞的迁移、诱导活化的内皮细胞凋亡、促进内源性抗血管生成因子血小板应答蛋白1(thrombospondin 1,TSP1)的表达,影响肿瘤血管内皮细胞的增殖,还可以通过影响肿瘤细胞及肿瘤微环境发挥抗肿瘤效应2。特别是在免疫调节方面,其可以通过减少调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)数量和抑制其功能来增强抗肿瘤作用。因为Treg 细胞可表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA-4)来抑制细胞特异性免疫应答,因此清除肿瘤患者微环境中的Treg 细胞对于抗肿瘤治疗至关重要3。目前节拍化疗主要包括单药节拍化疗、多药节拍化疗、双药节拍化疗即化疗药节拍给药联合抗肿瘤血管生成药物及化疗药节拍给药联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等4种治疗方案4长春瑞滨是目前临床中最为常用的节拍化疗药物,其用法用量为:单药 50mg,口服,每周3次(如有需要,剂量可减至30~40mg)。

对于驱动基因阴性,PS 0-1分的Ⅳ期肺鳞癌,铂类在治疗肺癌中起到基石的作用, 以铂类为基础的两药联合方案疗效已成为一致公认的一线经典治疗方案,化疗周期数一般为4-6个。长春瑞滨(vinorelbine)作为半合成长春花生物碱,有广谱抗肿瘤活性,主要是通过影响微管或微管蛋白的动态平衡, 使肿瘤细胞分裂在有丝分裂中期停止, 从而导致进入分裂间期或分裂后期的细胞死亡。既往研究结果显示,长春瑞滨给药后能够在肺内达到持续高浓度状态,且作用持久,因此对肺癌有较好疗效。

此外,化疗针剂由于便利性及可能的静脉炎毒性,其临床应用有所限制,口服制剂即,口服长春瑞滨正好可解决这一问题。生物等效性研究结果显示,口服长春瑞滨给药剂量80mg/m2、60mg/m2分别与长春瑞滨注射液给药剂量30mg/m2、25 mg/m2其血药浓度相近,临床研究也显示二者具有同等的抗肿瘤活性及临床疗效5-7,而口服药物的优势是可明显提高患者的治疗依从性,减少了患者住院的次数,从而降低医疗费用的支出。

结合本案例,患者因为经济因素及家庭特殊情况,在确诊肺鳞癌后坚持院外自行治疗。在后续的一线治疗方案中,不仅充分考虑到药物的有效性和安全性,还充分考虑了患者治疗的依从性。在完成4周期治疗后患者只需在家中按时口服药物,定期来院复查,大大提高了其治疗的意愿和依从性,且患者通过NP方案和长春瑞滨节拍维持治疗的方法切实取得了较为长久的PFS获益。CTONG 1512研究的治疗模式也为临床治疗提供新的治疗思路,在临床实践中,如何为患者切实带来临床获益,是我们需要讨论的永恒话题。 

参考文献

1.Browder T,Butterfield C E,Kräling B M,et al.Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant Cancer[J]. Cancer Research,2000;60(7):1878-1886.

2.Pasquier E,Andre N,Braguer D.Targeting microtubules to inhibit angiogenesis and disrupt tumour vasculature:implications for cancer treatment[J].Current Cancer Drug Targets,2007;7(6):566-581.

3.Zhao J,Cao Y,Lei Z,et al.Selective Depletion of CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) regulatory T cells by low-dose cyclophosphamide is explained by reduced intracellular ATP levels[J].Cancer Research,2010;70(12):4850-4858.

4.冯宇,胡兴胜.节拍化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J].癌症进展, 2019(3).

5.Bonneterre J,Chevalier B C,Mauriac L,et al.Phase I and pharmacokinetic study of weekly oral therapy with vinorelbine in patients with advanced breast cancer (ABC)[J].Annals of Oncology,2014;12(12):1683-1691.

6.Marty M,Fumoleau P,Adenis A,et al.Oral vinorelbine pharmacokinetics and absolute bioavailability study in patients with solid tumors[J].Ann Oncol,2001;12(11):1643-9.

7.Bourgeois H,Vermorken J,Dark G,et al.Evaluation of oral versus intravenous dose of vinorelbine to achieve equivalent blood exposures in patients with solid tumours.[J].Cancer Chemotherapy & Pharmacology,2007;60(3):407-413.



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