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【2019 ESMO】真实世界研究佐证二线接受奥希替尼治疗的患者比例有限,一线应用奥希替尼或为更合理的治疗选择

09月29日
ESMO
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

当前第一、二、三代EGFR-TKI均已获批用于EGFR突变阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。FLAURA研究的总生存 (OS)结果公布以前,临床上对于EGFR-TKI序贯治疗模式的选择存在争议,部分人认为一线使用第一/二代EGFR-TKI,耐药后再序贯第三代EGFR-TKI奥希替尼能够使患者获得更好的生存获益。那到底在真实世界中,是否所有的患者在二线治疗时,都有机会序贯第三代EGFR-TKI奥希替尼呢?

2018年欧洲肺癌大会(ELCC)报道的来自日本的一项真实世界研究REMEDY研究数据显示:在二线治疗中有机会序贯第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗的患者不到1/4。2018年世界肺癌大会(WCLC)报道的来自美国的一项真实世界研究也有类似发现。可见真实世界中尚存更多复杂因素,并不是理论上第一/二代EGFR-TKI治疗耐药后就有60% T790M阳性的患者能用上第三代EGFR-TKI奥希替尼,实际上,在二线有机会接受奥希替尼治疗的患者比例还是非常低的。本届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会发布了多项EGFR-TKI应用的真实世界研究,为EGFR-TKI的序贯治疗模式再添新证,小编整理了其中3篇真实世界研究结果与各位分享。

1. 在真实世界中,EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者一线接受1/2代EGFR-TKI治疗后,二线治疗的治疗模式及预后

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EGFR-TKI是转移性EGFR突变阳性NCSLC患者的一线标准治疗。然而,对于真实世界中的经第一/二代EGFR-TKI一线治疗的患者,其二线治疗的模式和生存获益情况并不甚明了。因此,该研究通过分析美国、英国、德国和法国的真实世界队列数据,旨在明确这些情况。该回顾性研究分析了2015年1月1日至2017年12月31日,一线接受第一/二代EGFR-TKI治疗的472例EGFR突变的晚期NSCLC患者,对其一线(1L)、二线(2L)治疗以及一线治疗后进展的数据进行分析。通过Kaplan–Meier方法,估算了一线 EGFR-TKI治疗的无进展生存(PFS)和OS。

1L治疗使用的EGFR-TKI包括:44%使用阿法替尼,36%使用厄洛替尼,21%使用吉非替尼。

从开始接受1L治疗起,中位随访时间为19.9个月。472例患者中,344例(73%)1L进展。128例(27%)未进展。在随访结束前,86例(18%)仍在进行1L治疗,42例(9%)终止1L治疗。患者1L治疗的中位PFS为14.5个月(95%CI 13.3,15.6),从1L治疗开始,中位OS为34.6个月(95%CI 29.5,45.5)。

在344例1L治疗进展的患者中,255例(74%)接受了T790M检测;129例(38%)为T790M阳性,其中97例接受了奥希替尼治疗。在126例T790M阴性的患者中,17例接受了奥希替尼治疗。344例1L治疗进展的患者中,258例(75%)接受了2L治疗,最常见的是含奥希替尼的治疗方案(n=109/258,42%)。在1L治疗进展后,未进行2L治疗的86例(25%)患者中,在随访结束时,73例死亡,13例存活。

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图1:一线治疗进展的患者情况

结论:在1L EGFR TKI治疗后进展的患者中,有25%的患者未接受2L治疗(大部分患者是由于死亡的原因)。此外,有25%(32/129)的患者在接受1L治疗进展后T790M检测阳性,但未接受奥希替尼治疗。研究结果提示,在真实世界中,患者T790M耐药突变的检测率和第三代EGFR-TKI的应用情况,可能并不理想。

2. NOWEL network真实世界研究:Ⅳ期EGFRm+ NSCLC患者的治疗模式

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1L使用第一代EGFR-TKI治疗的患者,仅有30%在2L能够使用第三代EGFR-TKI治疗。这一比例很低,并且是否能够代表真实世界的情况很值得怀疑。

因此,该研究分析了来自NOWEL network的EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗模式,尤其是1L和2L治疗之间的患者流失情况。

该回顾性研究纳入2009年至2018年期间的1539例Ⅳ期非鳞NSCLC患者,965/1536例(63%)患者检测了EGFR突变情况,148/965例(15%)确诊为EGFR突变阳性【EGFR 19外显子缺失(n=81)或21外显子L858R突变(n=55)】。研究者使用Kaplan Meier方法计算PFS和OS,用log rank法检验P值。

148例患者中,144例患者接受1L EGFR-TKI治疗或1L化疗后的2L EGFR-TKI治疗,另外4例患者未接受治疗。随访结束时,144例患者中的14例仍在接受1L EGFR-TKI治疗,9例失访,3例接受1L EGFR-TKI治疗期间死亡。

进一步分析研究发现,有118/144例患者因1L EGFR-TKI治疗后进展而需进行2L治疗,然而只有70%(84/118)的患者最终接受了2L治疗,剩余的30%(36/118)患者,由于较差的PS评分(n=26)、患者拒绝(n=2)、快速进展(n=6)以及死亡(n=2),而未接受2L治疗。在第三代EGFR-TKI可及之后,72例患者被评估有机会接受2L治疗,其中51例(51/72,71%)患者接受了2L治疗。在第三代EGFR-TKI可及之后,中位OS方面,接受2L治疗的患者可达35个月,没有接受2L治疗的患者仅为10个月(P<0.001)。

51例接受2L治疗的患者中,共计32例(63%)接受了T790M检测;20例(20/32,60%)检测为T790M阳性,其中16例患者接受了第三代EGFR-TKI作为2L治疗。31例接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中位OS可达51个月,而未接受第三代EGFR-TKI治疗的74例患者OS仅为25个月(P<0.002)

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图2:接受(n=31)和未接受(n=74)

第三代EGFR-TKI治疗的患者的OS曲线

结论:真实世界中,即使第三代EGFR-TKI已经广泛可及,仍有相当数量的患者在一线接受第一、二代EGFR-TKI治疗后,没有机会接受2L治疗。大部分患者不能接受2L治疗是由于体能状态恶化和死亡,也有一小部分患者未检测T790M。这些数据对于FLAURA研究的OS数据的解释非常重要,因为它们反映了德国肺癌中心真实世界的诊疗情况。

3. 真实世界研究中,EGFR-TKI治疗在EGFRm+ 晚期NSCLC患者中的序贯治疗现状(1G/2G+3G)

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奥希替尼对于既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性NSCLC患者,是优选的治疗推荐,然而EGFR-TKI序贯治疗的实施,往往会面临很多困难。

该研究回顾了既往接受过第一、二代EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者情况,并在奥希替尼获批后对他们进行最后一次的随访(2016年2月)。

237例EGFR突变阳性NSCLC的患者既往在一线至四线治疗中接受了第一/二代EGFR-TKI治疗,其中36%接受厄洛替尼、15%接受吉非替尼、49%接受阿法替尼。从治疗开始,第一、二代TKI治疗失败的186例患者的中位OS为35个月(95%CI,26-44),其中180例患者出现疾病进展,153例(153/180,85%)接受了T790M检测,其中84例(84/153,55%)为T790M阳性,77例(77/84,92%)接受奥希替尼治疗。3.png

图3:第一/二代TKI治疗失败的186例患者的T790M检测情况

总体186例患者中,77例接受奥希替尼治疗的患者,其中位OS显著优于选择其他治疗或不进行后续治疗的患者(52个月 vs 25个月,P<0.001)

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图4:接受奥希替尼治疗和其他治疗/不进行后续治疗的患者OS曲线

完整随访过程中的97例死亡患者中,其中75例(75/97,77%)接受了额外的全身治疗(47%接受化疗,39%接受奥希替尼,7%接受其他的EGFR-TKI治疗,2%接受免疫治疗),22例(22/97,23%)在没有接受后线治疗的情况下死亡。

结论:第一、二代EGFR-TKI一线治疗耐药后序贯奥希替尼治疗可显著延长患者的OS,但在真实世界中,相当一部分患者无法从该序贯治疗模式中获益。该研究中,一部分患者由于缺乏EGFR T790M检测(占第一、二代TKI治疗失败后进展患者的15%),一部分患者由于T790M阴性(占接受T790M测试患者的45%)以及约三分之一的患者由于临床症状快速恶化,而没有机会接受后线治疗。

真实世界中,能够完整接受“1/2+3”治疗模式的患者比例非常有限,随着FLAURA研究OS阳性结果的公布,一线直接应用第三代EGFR-TKI奥希替尼似乎是更为合理的选择

临床上在选择治疗策略时,往往要考虑患者的全程管理。在制定一线治疗策略时,需要考虑后线的治疗选择,以实现患者生存获益的最大化。以上3项真实世界研究为EGFR-TKI的序贯治疗模式再添新证,研究结果均证实,能够接受“第一/二代EGFR-TKI耐药后序贯第三代EGFR-TKI”治疗模式的患者比例非常有限。由于患者体能状态恶化、疾病快速进展或死亡、缺乏T790M检测或T790M检测阴性等原因,导致只有很小比例的患者能够在2L接受奥希替尼治疗。因而,将奥希替尼定位在2L使用,并非合理选择。

FLAURA研究已经证实了奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性局部晚期/转移性NSCLC的有效性和安全性。在纳入症状稳定的中枢神经系统(CNS)转移患者的情况下,相比第一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼,奥希替尼在PFS方面获得8.7个月的显著延长(中位PFS:18.9个月 vs 10.2个月,HR=0.46,95% CI:0.37-0.57. P<0.001),降低54%的疾病进展或死亡风险;在总生存(OS)方面,奥希替尼更是首个一线治疗取得显著OS阳性结果的EGFR-TKI。因此,让更多EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的获益最大化的药物中,奥希替尼无疑是一线治疗的最佳选择,并且已被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南等国内外众多指南一致推荐为一线的首选治疗。所以,从患者全程管理的角度出发,将奥希替尼用于一线治疗,可使更多的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者获得最大化的生存获益,从而避免如以上真实世界研究中出现的:在二线治疗,患者没有机会使用更好治疗药物的遗憾。







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